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農藥快訊:2019年第17期
  文章:30篇

N1-取代吡唑類中間體合成的一種新方法

作者:朱琳娜 等 更新時間:2019-09-05 點擊量:1595

摘要:[目的]尋找一種廣譜高效的合成N1-取代吡唑類中間體的新方法。[方法]以溴化鎳、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽和2,4,6-三甲基苯基溴化鎂合成一種在空氣中穩定的催化劑,通過該催化劑催化1H-吡唑與鹵代芳雜環化合物生成N1-取代的吡唑類化合物。[結果]通過優化確定了最佳反應條件,一步反應,收率為30.2%95.7%,化合物結構及催化劑結構均經過1H NMR確認。[結論]該催化劑可有效催化1H-吡唑與鹵代芳雜環的合成,尤其對反應活性較低的氯取代芳環具有高效的催化作用,反應條件溫和。催化劑所用原料廉價易得,制備簡單且在空氣環境下穩定。

 

吡唑類化合物作為含氮雜環體系中的重要一員,不但具有獨特的結構形式,而且具有廣譜的生物活性,在殺蟲、除草、殺菌及抗癌等方面發揮著重要的作用。其中,以N1-取代的吡唑類化合物在農藥和醫藥領域更是有著廣泛的應用,如1979年巴斯夫公司上市的吡唑類除草劑吡草胺metazachlor;1989年法國羅納-普朗克公司開發的廣譜殺蟲劑氟蟲腈fripronil;1999年美國Searle制藥廠研發上市用于治療風濕性、類風濕性及骨關節炎的塞來考昔celecoxib;2001Selwood等報道的具有活化可溶性鈉尿肽鳥苷酸環化酶以及抑制血小板凝結的芳基取代吡唑類化合物等。

 

目前N1-取代吡唑類化合物的制備通常由β-酮基酯及類似物與肼類衍生物合成,該方法雖方便易行但過程過于繁瑣,不利于反應的多樣化。2017Adrian等提出一種無催化劑生成N1-取代的吡唑類衍生物的方法,該方法雖然高效但對反應物的要求苛刻,僅適用于3位強吸電子基團取代的吡唑類化合物與氟取代或個別溴取代的芳環或雜環的合成,生產成本高,所適用的范圍窄。因此,開發了一種廣譜高效且廉價易得的催化合成N1-取代吡唑類中間體的催化劑。

 

1  實驗部分

1.1  試劑與儀器

試劑:4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、吡唑、芐氯、芐溴、對氯硝基苯、3-硝基吡唑、3-三氟甲基吡唑、4-硝基吡唑南京協尊化工有限公司,對硝基氯化芐阿達瑪斯試劑有限公司,3-甲基吡唑安耐吉化學試劑有限公司,溴化鎳麥克林化學試劑有限公司,2,4,6-三甲基苯基溴化鎂阿拉丁試劑有限公司。無水乙醇、二氯甲烷、石油醚、乙醚、四氫呋喃等均為分析純。

 

儀器:SHZ-D循環水式真空泵鞏義市予華儀器有限責任公司,R-300旋轉蒸發儀瑞士布奇公司。

 

1.2  實驗部分

1.2.1  催化劑的合成方法

10 mmol溴化鎳放入烘干的三頸圓底燒瓶中,加入60 mL無水乙醇,隨后加入10 mmol 4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽。在氮氣條件下加熱回流30 min后,冰浴條件下冷卻至0℃。抽濾,依次用冷的無水乙醇、乙醚各沖洗3次。最后用二氯甲烷沖洗,收集沖洗液,旋干得深綠色固體——結構式所示化合物,收率為89.6%。

 

 

在氮氣條件下,將8 mmol的結構式所示化合物與40 mL干燥處理后的四氫呋喃加入干燥的圓底燒瓶中,在0℃下滴加8 mmol 2,4,6-三甲基苯基溴化鎂。滴加完畢后,升至室溫,反應0.5 h。旋干溶劑,加入30 mL冷的無水乙醇,抽濾,依次用冷的無水乙醇、石油醚各沖洗3次。最后用二氯甲烷沖洗,收集沖洗液,旋干后得紅棕色固體——結構式所示催化劑,收率為97.2%。1H NMR(600 MHz,CDCl3) δ:7.637.62(m,2H),7.267.16(m,18H),7.08(t,J=7.2 Hz,8H),2.03(s,3H),1.79(s,6H),1.65(dd,J=14.6,6.4 Hz,3H),1.54(s,3H)。

 

 

1.2.2  催化劑催化N1-取代吡唑衍生物的合成

1在回流條件下催化氯化芐與吡唑

在圓底燒瓶中加入6.58 g吡唑、3.4 g氯化芐、0.84 g結構式所示催化劑、5.52 g叔丁醇鉀、70 mL四氫呋喃,氮氣條件下加熱回流7 h。過濾,濾液旋干后過柱[乙酸乙酯石油醚v/v=1∶4],得6.60 g無色液體,收率為83.4%。1H NMR(600 MHz,CDCl3) δ:7.54(d,J=1.5 Hz,1H),7.37(d,J=2.2 Hz,1H),7.347.31(m,2H),7.29(d,J=7.2 Hz,1H),7.207.19(m,2H),6.27(t,J=2.1 Hz,1H),5.31(s,2H)。

 

2在回流條件下催化氯化芐與3-硝基吡唑

在圓底燒瓶中加入0.57 g 3-硝基吡唑、0.89 g氯化芐、0.21 g結構式所示催化劑、0.56 g叔丁醇鉀、50 mL四氫呋喃,氮氣條件下加熱回流7 h。過濾,濾液旋干后過柱[乙酸乙酯石油醚v/v=1∶2],得0.73 g黃色液體,收率為71.9%。1H NMR(600 MHz,CDCl3) δ:7.397.38(m,4H),7.29(d,J=6.5 Hz,2H),6.906.89(m,1H),5.37(s,2H)。

 

3在回流條件下催化氯化芐與3-三氟甲基吡唑

在圓底燒瓶中加入1.70 g 3-三氟甲基吡唑、2.00 g氯化芐、0.42 g結構式所示催化劑、1.40 g叔丁醇鉀、60 mL四氫呋喃,氮氣條件下加熱回流7 h。過濾,濾液旋干后過柱[乙酸乙酯石油醚v/v=1∶2],得2.66 g淺黃色液體,收率為94.1%。1H NMR(600 MHz,CDCl3) δ:7.367.34(m,5H),7.22(s,1H),6.52(d,J=2.2 Hz,1H),5.33(s,2H)。

 

4在回流條件下催化氯化芐與3-甲基吡唑

在圓底燒瓶中加入0.41 g 3-甲基吡唑、0.89 g氯化芐、0.21 g結構式所示催化劑、0.56 g叔丁醇鉀、50 mL四氫呋喃,氮氣條件下加熱回流7 h。過濾,濾液旋干后過柱[乙酸乙酯石油醚v/v=1∶2],得0.75 g黃色液體,收率為87.2%。1H NMR(600 MHz,CDCl3) δ:7.337.24(m,4H),7.18(d,J=7.2 Hz,1H),7.07(d,J=7.4 Hz,1H),6.04(dd,J=9.0,1.3 Hz,1H),5.25(d,J=30.9 Hz,2H),2.29(s,2H),2.19(s,1H)。

 

5在回流條件下催化氯化芐與4-硝基吡唑

在圓底燒瓶中加入0.57 g 4-硝基吡唑、0.89 g氯化芐、0.21 g結構式所示催化劑、0.56 g叔丁醇鉀、50 mL四氫呋喃,氮氣條件下回流5 h。過濾,濾液旋干后過柱[乙酸乙酯石油醚v/v=1∶2],得0.98 g黃色液體,收率為95.7%。1H NMR(600 MHz,CDCl3) δ:8.07(d,J=17.1 Hz,2H),7.407.35(m,4H),7.29(d,J=2.0 Hz,1H),5.30(s,2H)。

 

6在回流條件下催化對硝基氯化芐與吡唑

在圓底燒瓶中加入0.34 g吡唑、1.03 g對硝基氯化芐、0.21 g結構式所示催化劑、0.56 g叔丁醇鉀、50 mL四氫呋喃,氮氣條件下回流7 h。過濾,濾液旋干后過柱[乙酸乙酯石油醚v/v=1∶2],得0.95 g黃色固體,收率為93.6%。1H NMR(600 MHz,CDCl3) δ:8.17(d,J=8.7 Hz,2H),7.61(s,1H),7.59(d,J=1.3 Hz,1H),7.48(d,J=2.2 Hz,1H),6.35(d,J=2.0 Hz,2H),5.44(s,2H)。

 

7在回流條件下催化對氯硝基苯與吡唑

在圓底燒瓶中加入0.68 g吡唑、1.58 g對氯硝基苯、0.42 g結構式所示催化劑、1.35 g叔丁醇鉀、50 mL四氫呋喃,氮氣條件下回流7 h。過濾,濾液旋干后過柱[乙酸乙酯石油醚v/v=1∶2],得0.57 g黃色油狀液體,收率為30.2%。1H NMR(600 MHz,CDCl3) δ:8.34(d,J=9.2 Hz,2H),8.04(d,J=2.5 Hz,1H),7.89(d,J=9.2 Hz,2H),7.80(d,J=1.4 Hz,1H),6.56(dd,J=2.5,1.8 Hz,1H)。

 

2  討論與結果

2.1  催化劑對鹵代芳雜環的適用范圍

該催化劑對各類鹵素取代的芳雜環均具有良好的催化活性,即使對于反應活性較低的氯取代芳雜環也仍有很好的催化效率,而對于反應活性稍強于氯取代的溴取代芳雜環,常溫下即可獲得良好收率(表1。

 

1  催化劑對吡唑與各類鹵代芳環反應的催化活性

 

2.2  催化劑對吡唑類化合物的適用范圍

該催化劑對吡唑類化合物并無明顯的限制,無論3位或4位含取代基的吡唑類化合物還是3位上具有吸電子或供電子基團,均表現出良好的催化活性,收率上無明顯差異2。

 

2  催化劑對氯化芐與各類吡唑類化合物的催化活性

 

2.3  堿對催化活性的影響

對于在回流條件下催化氯化芐與吡唑,在相同的反應條件下,叔丁醇鉀相比甲醇鈉而言更能促進催化劑的催化活性3。

 

3  堿對催化活性的影響

 

2.4  催化劑對反應活性的影響

在相同的反應條件下,吡唑與各類鹵代芳環在不添加催化劑時,反應收率大大降低,甚至幾乎無反應活性4。

 

4  催化劑對反應活性的影響

 

3  結論

1通過溴化鎳、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽和2,4,6-三甲基苯基溴化鎂在溫和的條件下制得該催化劑,該催化劑在空氣中穩定且催化反應條件溫和、催化活性良好。

 

2該催化劑對吡唑類化合物無明顯的限制條件,無論是對吸電子基團還是供電子基團取代的吡唑類化合物,均無明顯差異化的收率,且收率較高;對鹵代芳雜環,即使反應活性較低的氯取代化合物也仍有良好的催化活性,而不同類型的鹵代芳環雖收率上有所差異,但仍具有不低的催化活性。

 

3該催化劑適用范圍廣,反應溫度在室溫至回流條件下均具有良好的催化活性,但催化反應所使用的堿對催化活性影響較大,相比于甲醇鈉,叔丁醇鉀更能提高催化劑的催化效率。


來源:朱琳娜1,2, 王嬙2, 于海波2, 姜鵬2. 農藥, 2019, 58(5): 324-326

作者單位介紹:1 沈陽化工研究院;沈陽中化農藥研發有限公司

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