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農藥快訊:2019年第17期
  文章:30篇

英國杜倫大學案例|吲哚-3羧酸酯及吲哚類植物生長素衍生物的流動合成

更新時間:2019-09-27 點擊量:902

吲哚類化合物是色氨酸(1)、相關的神經遞質血清素(2)以及許多復雜的生物堿天然物質和藥物中常見的最重要的生物活性雜環結構之一。80%的植物自身合成的生長激素含有吲哚結構(圖1,結構3~7),吲哚類植物激素在促進和調節植物生長發育方面也發揮著重要作用。由于它們調節活動,這些結構已成為研究以促進作物生長以及抑制目標植物的生長為目標新型農用除草劑的選擇。

 

最近,英國杜倫大學為研究合成的吲哚-3-乙酸類似物在闊葉植物(雙子葉植物)中的吸收及其分布,需要大量制備結構8以進行大規模的田間試驗。由于氣候模式和環境問題對這類研究所需的時間和最終所需物質的數量有很大影響,因此,研究人員認為使用較為靈活的流動化學方法按需生產是非常必要的。

 

 

1835年費希爾首次合成吲哚類化合物以來,有十幾種獨特的吲哚類化合物被報道出來,表明從這些有價值的結構中開發新化合物的重要性。然而,大多數吲哚類物質合成的共同特點是需要使用有害物質,如肼(Fischer)、重氮類化合物(Japp-Klingemann)或疊氮化物(Hemetsberger-Knittel),或者在吲哚環形成之前必須在多步反應中構建特定功能的前體。為了克服這些潛在的缺點,Marcus Baumann及其團隊開始開發一種良性的工藝,依靠廉價的底物和無毒的試劑,用一種容易擴大且連續的方式迅速合成所需的吲哚。

 

1  Ian R. Baxendale團隊關于合成吲哚單元的優化

為了通過穩健的合成步驟生成核心吲哚單元, Durham 大學化學系的Ian R. Baxendale教授團隊決定研究以氰乙酸乙酯(10)為親核試劑,在堿介導的SNAr反應中處理2-氯硝基苯(9)(Scheme1)。所得到的加合物11將在非均相氫化條件下,通過還原環化步驟生成吲哚產物12。從相應的酯功能化吲哚12,預期與肼縮合會得到相應的酰肼13,其可通過活性羰基供體的作用如CDI(1,1-羰基二咪唑)或三光氣(雙(三氯甲基)碳酸酯)環構化得到所需的產品8(方案1)。

 

這種合成策略具有多種優勢,因為它依賴于現成的底物和試劑,產生少量無毒副產物(base·HCl、H2O),并在關鍵的環構化步驟中使用工業上較友好的加氫工藝,相關成果喜人(Beilstein Journal of Organic Chemistry 2017, (13), 2549-2560)。

 

 

1.1  反應溶劑的篩選

為了開始這項研究,首先進行了一個全面的篩選流程,以確定形成化合物11的流動兼容性條件(表1)。

 

1  對溶劑、堿、溫度和試劑化學計量比的優化選擇

 

雖然DMF和乙腈是很好的反應溶劑(表1,第3~6,10,15~23和26項),但在淬滅反應(1 mol/L HCl)后有效地提取產品上遇到了困難。乙酸乙酯性能優異,可使萃取非常容易,但在反應過程中觀察到少量暗紅色且粘稠的沉淀物(表1,第12項)。這在中試尺度的流動反應器工藝中是有問題的,因為可能造成堵塞。然而,研究發現,添加10%20% v/v的乙腈可以保證溶液完全均勻,也可以進行簡單的水萃取,回收率較高(>90%)。然而,從初步結果來看,DCM是最有效的溶劑(表1,第7,24和25項),允許0.25 mol/L的底物9溶液在50℃時用TMG或DBU(2.5當量)和氰乙酸乙酯(10,1.1當量)進行定量轉化。

 

1.2  流動裝置的優化

基于這些篩選結果設計了一個簡單的流動裝置,兩股預備的原料液在一個簡單的T型混合器中匯合,隨后直接到一個維持在50℃的加熱的流動線圈反應器中(Scheme 2)。保溫35~108 min后,使用專用混合器芯片混合的第三股鹽酸流(1 mol/L)將快速形成的深紅色溶液(SNAr加成物的陰離子)淬滅,然后將合并的混合物相分離。

 

為進行相分離,使用一個基于改進的Biotage通用分離器的被動膜系統。這使得較重的氯化物相可以從較低的連接處去除,較輕的水相可以從溢流位置流出。當從主反應器流出的流量為0.5~1.2 mL/min時,該裝置可靠地進行了良好的淬滅和分離。然而,在高流速下產生了兩相混合物的不完全分離(有些乳液形成),導致產品中的物質向水中流失從而造成損失,這是由于在較高的流速下線攪拌芯片產生了較大的剪切力,以及形成高度柱塞流所需要的穩定時間更長。這個問題可以通過將水從第一個分離器引出到第二個等效裝置,或者簡單地通過兩個平行分離器將原來的淬滅流股分開來解決。

 

雖然這些方法在設計或使用分離器組件時不是最優的,但在功能上是可行的。因此,還研究了用各種配置的T型和Y型連接器替換有問題的混合芯片,但這立即帶來了其他問題,因為不完全淬滅導致了產品回收不良和相關的污染。一種更直接的方法是在分離器之前引入一個流動分層區,這是通過簡便地引入一段內徑更寬的管(從內徑1.6 mm→4.0 mm×20 cm的反應器擴展而來)來實現的。這使得反應器可以通過2.0 mL的流量(對于1.0 mL以上的流量,則向系統中添加第二個52 mL的流動盤管)成功地進行淬滅反應,然后由單個Biotage通用分離器依次處理。在所有情況下,主反應器的出料都顯示出定量轉化,只有在溶劑蒸發后產品被分離出來。反應器流出速率為1.8 mL/min,這使得在穩態條件下的最大吞吐量達到27 mmol/h。

 

盡管該反應器功能多樣,但其生產效率低于理想要求,不幸的是,DCM被證明對以下氫化步驟是一個不兼容的溶劑。雖然溶劑交換是可能的,但可以確定的是,當乙氧基乙酸作為溶劑并在乙酸作為添加劑存在下用乙醇稀釋時,可使吲哚的還原環構化得以成功進行。在此基礎上,研究了乙酸乙酯中中間體11的放大反應。在之前成功使用Coflore,AM技術公司ACR設備處理流動泥漿后,作者決定在合成中使用該設備來克服在溶解性方面遇到的問題。

1.3  目標吲哚結構8的合成

起始物料用乙酸乙酯中分別儲備的料液來制備,而后混合,首先是堿和氰乙酸乙酯(10)在加入芳基氯(9)的溶液前混合(注意這是一個放熱過程),然后進入ACR,振動頻率設置為8 Hz(Scheme 3)。

 

 

為了加強這一過程,并以減少溶劑量為具體目標,以便在隨后的還原步驟(乙醇稀釋后)中保持一個可行的反應濃度,作者進行了一系列濃度和流速優化。最終發現,在3 mL的混合流速下,相當于停留時間約為30 min,反應器溫度為65℃,能夠實現1.5 mol/L底物9溶液的定量轉化。連續運行時,反應器的出料為暗紅色懸浮液,其中包括體積分數約為10%的固體,但即使在較長時間內(>14 h)也能很容易地通過系統進行處理。該裝置的理論工作效率為0.108 mol/h。接下來,為了便于整體淬滅和后處理,在以6 mL/min的流速輸送的2 mol/L HCl水溶液的匯合點添加了一個靜態混合元件(Scheme 4)。通過將暗紅色的反應混合物轉化為收集時快速相分離的淺黃色雙相溶液,可以立即觀察到有效淬滅的跡象。通過對有機相的1H NMR和LC分析,確認了該方法淬滅成功,顯示只有產物11和微量氰乙酸乙酯(10)。最后進行人工分離,然后在Na2SO4上干燥,將溶劑蒸發掉,得到了目標產物11,收率94%~96%,基于每隔20 min取一次樣,共取6次。

 

 

幾種實現間歇分離自動化的實驗室方法已經有報道,利用機器視覺系統和采用光學或感應電導率(阻抗測量)來確定相位劃分的內聯檢測設備來確定相分離。然而,由于特定項目的時間限制被迫使用更人工的方法,但肯定會將這種節省勞動力的設備納入未來的發展計劃?;∠低呈鞘褂靡桓黽虻サ募湫絞占萜骱土礁鑫恢煤鮮實母咝б合嗌妝美炊懶⒌厝コ嗪陀謝?。偶爾的人工干預允許間歇重新校準泵,以保持工作體積,并創建一個合適的相段進行去除。同樣,在溶劑蒸發后,目標分子11的分離收率高達93%~97%。

 

2

 

水相淬滅分離后收集的溶液中含有0.4 mol/L產品11,該產品11再用乙醇稀釋,以提供0.2 mol/L的原液,用于下一個還原性成環步驟。在全氫條件下,使用含10 mol% Pd/C催化劑的ThalesNano H-cube系統進行還原。流速為0.4 mL/min,溫度為50℃,完全轉化為吲哚產物12(表2,第1項)。當流速提高到0.8~1 mL/min時,觀察到原料完全消耗,但分離出混合產物(表2,第2、3項)。對其組成的詳細分析表明了所需產物(12,62%)和另外兩種化合物(圖2)的存在,這兩種化合物在柱層析分離后分別被確認為氨基吲哚(14,29%)和n-羥基氨基吲哚(15,9%)。正如預期,隨著流速進一步增加,n-羥基氨基吲哚15的比例增加,后兩種不完全還原產物增多。這與以往文獻中使用催化氫化或化學計量金屬(鋅或銦)介導還原的研究結果相關聯,并且與逐步還原機制相一致(Scheme 5)。從實驗序列中可以明顯看出,需要幾倍當量的氫才能完全還原,因此較高的氫濃度(壓力)是有益的(表2,第4~10項)。根據機理,苯胺氮的質子化可以促進還原步驟,并有助于水(16和18)和氨(20)的去除。因此篩選了一系列酸性催化劑,其中乙酸10mol%~30 mol%)最佳(表2,第11~14項)。較強的酸或較高的酸負荷往往會導致產生較高的內部壓力,在某些情況下,若觀察到沉淀物的形成,則需要將運行提前終止并安全關閉。使用乙酸并限制酸的濃度(10 mol%),在較高的內部壓力(15 bar)下運行,能夠穩定且連續地操作,流量允許提高到1.3 mL/min,同時確保大于98%的轉化至所需的吲哚12(表2,第15~18項)。這轉化為15.6 mmol/h(3.7 g/h產品)的通量。通過9:1正己烷/乙醚溶劑蒸發和研磨,可分離出白色固體最終產物,收率93%,這就除去了殘留的乙酸。

 

2

 

 

在接下來的實驗序列中,研究了這個過程的最后兩個步驟:乙氧基取代物的聯氨,然后成環形成3H-[1,3,4] 噁二唑-2-1單元。

 

在此過程中,將化合物12的0.95 mol/L THF溶液與肼溶液(THF中,1.0 mol/L)混合,直接進入加熱的流動線圈中,在100℃下進行過熱(Scheme 6)。停留時間為40 min,可以完全轉換為相應的酰肼13,該酰肼13與含有CDI(THF中,1.1 mol/L)的另一股料液直接混合,并在第二個流線圈中75℃加熱26 min。這提供了最終產品8的定量轉換,產品流通過QP-SA清除盒(一種磺酸功能化聚合物)易于提純。該產品8經溶劑蒸發得到黃色固體(94%),但需要從DCM重結晶得到白色非晶粉末,純度高,收率82%。

 

在最后一步中使用碳酸二甲酯作為CDI替代試劑進行了一系列的嘗試,在一系列條件下都失敗了,就如同前面的酰肼形成步驟中直接使用(甲氧羰基)肼(CAS:6294-89-9)的試驗,也失敗了。然而發現三光氣(0.4當量)可以成功地應用于后者的成環過程。使用與Scheme 6類似的反應器組件,將三光氣(氯仿中,0.8 mol/L)與中間體13的溶液混合,通過一個加熱(55℃)的流動線圈,然后通過一個含有QP-DMA(N,N-二甲基芐胺聚苯乙烯)的填充床掃氣筒。溶劑蒸發后,產品為白色固體,分離收率91%。在實踐中,這一方法被證明遠遠優于以前使用的CDI環化直接從反應器獲得更高的總收率和質量提升的產品。實際上,最終產品8的純度足夠直接應用,從而反應裝置中不到2 h從一個穩定的中間體12按需大規模生產。

 

2  總結

1)按照文中所述的步驟,作者已經能夠通過一個靈活的實驗流程快速制備所需的目標分子8;

2在整個實驗流程中,英國AM Technology公司的連續多級攪拌反應器Coflore ACR在第1步生成中間體11的反應中起到了關鍵作用,因為反應中會不斷生成大量不溶的固體鹽副產物,而Coflore ACR可以在防止堵塞的同時使反應連續穩定運行;

3)Coflore ACR反應器可以解決連續流反應中的多項問題,包括對反應的高效淬滅以及處理含不溶性固體的反應,體現了Coflore ACR反應器良好的實用性能;

4)作者利用Coflore ACR反應器實現了第1步中間體11的連續化穩定生產,并與整個后續流程實現串聯,表明不溶性固體不再是限制連續流生產的問題,該項技術可以在精細化工產品的大量制備中起到關鍵性作用;

5)Coflore ACR是已經成熟商業化的反應器,具備很好的規范性和通用性,如含固等多相復雜體系的工業化應用前景十分廣闊。


來源:深圳市一正科技有限公司

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